Действие игры происходит в 2281 году в постапокалиптической Америке, спустя двести лет после мировой ядерной войны и вскоре после событий игры Fallout 3. Игрового персонажа, известного просто как Курьер, нанимают для доставки в город Нью-Вегас (бывший Лас-Вегас) ценной посылки, но Курьер становится жертвой ограбления и едва не погибает, а в течение дальнейшей игры пытается вернуть посылку и отомстить своим обидчикам. Игра предоставляет игроку возможность свободно исследовать Нью-Вегас и его окрестности, самостоятельно находить себе задания и участвовать в противостоянии нескольких сторон, сражающихся за власть над городом и дамбой Гувера.